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撰文丨陈伟
伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）又称药物超敏反应综合征，是一种罕见但严重的药物不良反应。DRESS也是一个“模仿大师”。它的表现可以模拟各种淋巴增殖性疾病、自身免疫性疾病和感染类疾病。可导致DRESS的高风险药物较多，常见的有别嘌呤醇、磺胺类、拉莫三嗪、和β-内酰胺类抗生素等。DRESS的病理生理学机制很复杂，嗜酸性粒细胞在外周血及受累脏器中数量都有所增加，因而可能是DRESS中器官损伤的直接因素。由于DRESS可出现爆发性的脏器损伤，早期的诊断及治疗极为重要。在2017年3月，欧盟成立了欧洲罕见皮肤病参考组织（ERN-skin），该组织包括位于18个不同欧洲国家的约60家医疗中心。而ToxiTEN是ERN-skin的一个分支，致力于研究重症皮肤药物不良反应。近期，该组织进行了一项多中心回顾性研究，探索和比较了ToxiTEN成员单位所收治的DRESS患者的临床概况、致敏药物、预后因素和治疗方法，下面一起来学习一下该研究吧。
本研究共纳入141名患者，平均年龄为52.8岁，女性（58.9%）略多于男性。
最常见的皮疹是麻疹样红斑（78.0%），平均体表受累面积（BSA）为67.0%，其中有60名患者（42.6%）出现红皮病样皮疹。面部水肿共101例（71.6%）。23例患者出现脓疱（16.3%），9例患者出现水疱（6.4%），共有35名（24.8%）患者出现黏膜受累。
对于全身症状，共有116名（82.9%）患者出现发热，115名（81.6%）患者出现肝功能紊乱，77名（54.6%）患者出现淋巴结肿大，56名（39.7%）患者出现肾脏受累，17名（12.1%）和11名（7.9%）患者分别出现肺和心脏受累。
共有140名（99.3%）患者可筛查到至少一种可疑致敏药物。抗惊厥药（24.1%）和磺胺类药物（22.0%）是最常见的诱因，随后是β-内酰胺类抗生素（17.0%）、别嘌呤醇（15.6%）、万古霉素（4.3%）、BRAF抑制剂（2.8%）和非甾体抗炎药（NSAIDs，1.4%）。药物潜伏期有较大差异，平均潜伏期为24.5天。而从首次用药到DRESS症状发作之间的时间间隔取决于药物类型。β-内酰胺类药物的潜伏期（15.4天）明显短于别嘌呤醇（34.3天）。在48例（34%）患者中发现了病毒再激活的证据，包括HHV6、EBV和CMV。有15名患者同时经历了两种病毒的再激活，没有患者同时表现出三种病毒的再激活。
所有患者首诊科室均为皮肤科，而有21名（14.9%）患者转入ICU。系统使用糖皮质激素是最常用的治疗方法。有36名（25.5%）患者仅使用外用激素，这些患者均来自法国的医疗中心。8名（5.7%）患者接受抗病毒药物治疗，4名（2.8%）患者接受抗IL-5R抗体治疗。没有患者接受静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或环孢素。平均疗程为67.5天。21名患者转入ICU，转入ICU的风险因素有：β-内酰胺诱导的DRESS（OR，2.89；P=0.049）、肾脏受累（OR，5.40；P=0.005）、多器官功能受累（OR，8.14；P<0.001）、CMV再激活（OR，7.63；P=0.003）。入住ICU的患者除系统性使用糖皮质激素外，更有可能用到抗IL5抗体治疗，且更易出现噬血细胞综合征（完全调整OR，10.48；P=0.002）。高龄（≥57.0岁；OR，9.80；P=0.033）、肾脏受累（OR，4.70；P=0.049）和转入ICU（OR，8.12；P=0.005）的患者死亡率显著增加。12名患者（8.5%）在DRESS发病后一年内复发，而17名患者（12.1%）出现延迟性自身免疫性疾病。DRESS后自身免疫性疾病出现的潜伏期约为96.0（27.0-449.0）天。在长期随访的患者中，8名（5.7%）患者出现了自身免疫性甲状腺炎，而大疱性类天疱疮、慢性自发性荨麻疹、银屑病和自身免疫性肝炎各有1例（0.7%）。
该研究进一步巩固了DRESS的“多态性表现”：尽管大多数患者表现为“典型”的麻疹样皮疹（和/或红皮病），伴有面部水肿、淋巴结病和发热，但仍然有一些患者可表现为脓疱、水疱以及黏膜受累。该研究所报道的可疑致敏药物与之前的研究一致，抗惊厥药、别嘌呤醇和抗生素（包括磺胺类药物和β-内酰胺类药物）是DRESS的主要诱因。除此之外，药物种类与疾病潜伏期息息相关，β-内酰胺类药物所致的DRESS起病速度明显快于别嘌呤醇。目前没有类似于SCORTEN评分这样的标准来评估DRESS的严重程度，但肾脏受累、噬血细胞增多症、β-内酰胺类药物诱导、CMV再激活与预后不良相关。与日本一项研究不同，本研究指出CMV再激活与死亡率无关。立即筛选并停用可疑的致敏药物仍然是DRESS治疗的基石，系统使用糖皮质激素也依旧是重要的治疗手段。本研究指出，部分患者可能需要用到抗IL-5单克隆抗体，其他的联合用药则需要根据患者的病情变化评估。总体来说，DRESS远期出现自身免疫性疾病的概率有所增加，但还需要更多大样本的研究来支持这个假设。
参考文献：
Kridin, Khalaf et al. “Management and treatment outcome of DRESS patients in Europe: An international multicentre retrospective study of 141 cases.” Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36479739/
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