1. 在II期结肠癌患者中，微卫星稳定/错配修复正常的癌症、梗阻、穿孔、切除标本中<12个淋巴结、分化差、淋巴血管浸润、周围神经浸润或高级别等级肿瘤出芽，辅助化疗可能提供生存获益。推荐等级：基于中等质量证据的弱推荐，2B。
II期结肠癌患者是一个异质的人群组，其预期5年总生存率为从74%（T4b分化差患者）-到90%（T3高分化患者）。高危II期结肠癌包括出现梗阻或穿孔、或切除标本<12个淋巴结、切缘可疑或阳性、T4b肿瘤、分化差、淋巴血管浸润、神经周围浸润或高级别等级肿瘤出芽，或组织病理学中微卫星稳定/错配修复正常的患者。关于辅助化疗在II期结肠癌中的作用存在争议。大多数针对结肠癌辅助治疗的随机试验均纳入了II期和III期患者，其中一些试验显示，II期患者的总生存率的潜在绝对获益在5-FU/LV组为2-3%，而在FOLFOX组为3-4%。然而，在这些试验中，II期患者的比例约为20-25%，很难得出明确的结论。尽管MOSAIC试验的最初亚组分析表明提示，对于高危II期患者，在辅助化疗中加入奥沙利铂有所获益，但最近对这些数据的分析表明，无论患者是低危还是高危，奥沙利铂在II期患者治疗中均无获益。2016年对5项前瞻性试验的汇总分析显示，在II期结肠癌患者中，以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗与以奥沙利铂为基础的辅助化疗相比，加入奥沙利铂可改善5年无病复发率（10.3%对比15.3%，p<0.05），但5年死亡率无差异（9.4%对比10.2%，p>0.05）。相反，在最近对国家癌症数据库（NCDB）中超过150000例II期结肠癌患者进行的另一项分析中，使用辅助化疗与提高生存率相关，而与病理风险因素无关。在这项NCDB研究中，经协变量调整后，未经或经以氟尿嘧啶或奥沙利铂为基础的辅助化疗的低风险或高风险II期结肠癌患者的中位生存期分别为8.8年和13.2年（p<0.001）以及6.9年和11.0年（p<0.001）。尽管有NCDB的数据，但由于其回顾性设计的方法学局限性，大多数数据表明，辅助治疗对 ““低风险””II期结肠癌患者的获益微乎其微。具有一个或多个高危因素的II期患者，其复发风险接近IIIa期结肠癌，需常规考虑辅助化疗。多基因分析及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测是新兴技术，也可能在II期结肠癌患者的辅助治疗决策中发挥作用。
2.对于III期结肠癌患者，常规推荐辅助化疗。推荐等级：基于高质量证据的强烈推荐强推荐，1A。
对于MSI-H或MSI-L的III期结肠癌患者，美国和国际多机构的大型随机临床试验表明，以奥沙利铂为基础的辅助化疗可提高患者的生存率。在这种情况下，口服卡培他滨（希罗达）是输注5-FU的安全有效的替代方案，与奥沙利铂（CAPOX）联合使用，其疗效与其他既定方案（FOLFOX）相似。自2004年以来，6个月的辅助化疗方案一直是标准推荐；然而，最近重新评估了辅助化疗的持续时间，部分原因是与奥沙利铂的副反应相关（如神经毒性）。2018年，International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy（IDEA）合作协作组报道，T1-3N1结肠癌患者接受3或6个月以奥沙利铂为基础的辅助化疗结果无差异（两组的3年无病生存率均为83%）。然而，在分期为T4和/或N2的患者中，辅助治疗6个月后无病生存率更高。因此，辅助化疗的持续时间应根据患者特征、肿瘤分期和对化疗相关毒性的了解，采用共同决策方法确定。目前的证据不支持采用以伊立替康为基础的化疗方案。对于III期结肠癌患者，FOLFOX辅助化疗方案中不推荐联合贝伐单抗或西妥昔单抗，因为随机试验表明，这些药物增加了严重不良事件的风险，而且生存方面也没有获益。
3. 在IV期错配修复缺陷型（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）结肠癌患者中，应考虑针对程序性细胞死亡配体1（PD-L1）或程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫治疗。推荐等级：基于高质量证据的强烈推荐强推荐，1A。
2020年，KEYNOTE-177试验纳入307例dMMR/MSI-H IV期结直肠癌患者，随机接受一线化疗或pembrolizumab（抗PD-1）治疗，结果显示pembrolizumab试验组改善了无进展生存期（中位16.5个月对比8.2个月；p=0.0002）。在CheckMate 142试验纳入74例dMMR/MSI-H IV期结直肠癌二线治疗（在使用FOLFOX或FOLFIRI治疗期间病情进展或对这些药物不耐受后）的患者，74例患者中23例（31%）达到客观缓解，其中8例（11%）的反应持续时间为12个月。KEYNOTE-164试验纳入的研究群体与CheckMate 142试验相似（即标准化疗±抗VEGf或抗EGFR后进展），结果显示32%的患者对pembrolizumab治疗有反应，12个月无进展生存率为41%。Atezolizumab是一种针对程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的单克隆抗体，目前正在进行的ATOMIC试验中纳入III期dMMR结肠癌患者，随机接受以奥沙利铂为基础的辅助化疗（联合或不联合Atezolizumab）。同时，对于微卫星稳定/MMR正常的结直肠癌，抗PD-1和PDL-1的治疗无效。
4. 一般而言，如果可能，应在结肠切除后8周内开始辅助化疗。推荐等级：基于中等质量证据的强推荐，1B。一般来说，辅助化疗应在结肠切除术后8周内开始。推荐等级：基于中等质量证据的强烈推荐，1B。
2016年及2018年美国国家癌症数据库对III期结肠癌患者的分析表明，在切除术后6-8周内开始辅助化疗可达到最大的总生存获益，即使在切除术后24周内开始辅助治疗仍然有效。2015年，一项来自荷兰的全国性研究也表明，III期结肠癌切除术后8周以上开始辅助化疗，总体生存率降低。
5. 多基因检测分析、CDX2表达分析和循环肿瘤DNA（ctDNA）的使用可用于补充II期或III期结肠癌患者的多学科决策。推荐等级：基于中等质量证据的强烈推荐强推荐，1B。
Oncotype DX是一种对5个参考基因和7个复发风险基因表达的定量预后检测，将结肠癌分为低、中或高复发风险。在Cancer and Leukemia Group B（CALGB）9581研究中登记的II期结肠癌患者的肿瘤样本中采用Oncotype DX表明，复发评分（recurrence score，RS，由结合所选癌症相关基因表达值的数学函数得出）范围为2-78（中位数31.4），RS增加25与癌症复发显著相关（HR 1.52[，95%CI95% CI ，1.09-2.12，；p=0.013）]。对National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project（NSABP）C-07研究中纳入的II、III期结肠癌患者的肿瘤样本进行类似分析显示，RS预测癌症复发，与低RS组患者相比，高RS组的癌症复发率增加（HR 2.11，）[95%CI95% CI 1.54-2.88，p<0.001），高RS组患者无病生存率和总生存率降低，但从奥沙利铂辅助化疗中获益增加。在另一项研究Quick and Simple and Reliable（QUASAR）中纳入的II期患者肿瘤样本中使用了13个基因分析，该分析使用了与Oncotype DX相似的分析方法，在RS低、中、高组中报道的3年癌症复发率分别为有12%、18%和22%（HR 1.94，p<0.001），但这一信息不能预测辅助化疗的获益。ColoPrint是一种多基因分析方法，可将18个基因的表达量化为癌症复发的低或高概率。在一项对206例I-III期结肠癌患者采用ColoPrint评估的研究中，低风险组和高风险组的5年无复发生存率分别为88%（CI 81-94%）和67%（CI 55-79%）。ColDx是另外一种利用634个探针的多基因分析方法，利用634个探针，有助用于确定高复发风险的II期结肠癌患者。在一项采用ColDx确定II期患者高复发风险的研究中，与低风险患者相比，高风险组患者的无复发生存期更短（HR 2.13 13，CI 1.3-3.5，p<0.01）。CDX2是一种转录因子，可识别能从辅助化疗中获益的高危II期结肠癌患者。在II期结肠癌中，CDX2阴性肿瘤患者的5年无病生存率显著低于CDX2阳性患者 阳性患者（HR 3.44 44，CI 1.60-7.38，；p=0.002）。对比相比于未接受辅助化疗的CDX2阴性患者，接受辅助化疗的患者的5年无病生存率较高（91% vs. 对比56%，p=0.006）。
循环肿瘤DNA（ctDNA）是进入血液的肿瘤DNA片段，可作为疾病标记残留或复发疾病的标记物。ctDNA的存在可用于风险评估，也可用于确定结肠癌术后高复发风险群体。在一项纳入178例II期结肠癌患者的研究中，14例（7.9%）术后检测到ctDNA，11例（79%）在中位随访27个月时被诊断为疾病复发。相比之下，在164例未检测到ctDNA的患者中，只有16例（9.8%）复发（p<0.001）。此外，ctDNA可能有助于术后或化疗后的复发监测，比标准监测更高效。研究表明，转移性结肠癌系统治疗期间ctDNA减少与肿瘤反应之间存在相关性。因此，目前正在对ctDNA进行研究，以确定它是否能是预测从辅助治疗获益的标记物。在一项对于II期患者的前瞻性观察研究中，辅助化疗结束后立即检测ctDNA与较低的无复发生存率相关（HR 11，CI 1.8-68，p=0.001）。在对III期患者的类似研究中，辅助治疗完成后可检测到ctDNA的患者3年无复发生存率为30%，而未检测到ctDNA的患者为77%（HR 6.8；CI 11-157，p<0.001）。另一项研究报告，如果辅助化疗结束后仍能检测到ctDNA，则复发风险增加17倍（HR 17.5， CI 5.4-56.5 5，p<0.001）。这些研究为使用ctDNA指导辅助化疗提供了早期支持；然而，他们的样本量有限，并且使用了多种不同的ctDNA分析平台。正在进行的试验研究将探讨ctDNA是否是生存、复发和辅助治疗有效的可用标志物（NCT04068103，COBRA；NCT04120701，CIRCULATE；ACTRN12615000381583，DYNAMIC-II）。尽管这些关于多基因分析的数据令人深思启发思考，但目前的NCCN结肠癌指南指出，这些检测试验““可以进一步明确疾病复发风险，而不是其他风险因素””，但没有足够的数据推荐使用这些检测试验数据来评估复发风险或确定辅助治疗15。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南与NCCN相似，认为目前“不支持”因为这些试验检测的常规使用“未批准”，但“可以考虑使用它们来补充中风险II期（结肠癌）的临床病理信息”。